验证(药物制造)

建立记录证据的过程表明,在测试中进行的程序,过程或活动在所有阶段都保持了所需的合规性水平。在制药行业中,除最终的测试和产品合规性外,还可以确保该过程将始终如一地产生预期的结果,这一点非常重要。理想的结果是根据过程的规格确定的。因此,系统和设备的资格是验证过程的一部分。验证是食品,药物和药品调节机构(例如美国FDA及其良好的制造实践指南)的要求。由于需要验证各种各样的程序,过程和活动,因此验证字段分为多个小节,包括以下各项:

同样,合格系统和设备的活动被分为多个小节,包括以下几项:

  • 设计资格(DQ)
  • 组件资格(CQ)
  • 安装资格(IQ)
  • 运营资格(OQ)
  • 绩效资格(PQ)

历史

验证的概念首先是由1979年在美国的两名食品和药物管理局(FDA)官员Ted Byers和Bud Loftus提出的,以提高药品的质量。它是直接回应大量肠胃外市场的几个问题的直接回应。首次验证活动的重点是制造这些产品所涉及的过程,但迅速扩展到相关的过程,包括环境控制,媒体填充,设备消毒和纯净的水生产。

验证的概念首先是针对设备和流程开发的,并源自用于交付大型设备的工程实践,这些设备将根据合同制造,测试,交付和接受。几个大规模的问题强调了产品设计中的潜在风险。最值得注意的是Therac-25事件。在这里,大型放射疗法设备的软件设计和测试不佳。在使用中,几个相互联系的问题导致几种设备给辐射剂量的剂量比预期高了几千倍,这导致三名患者死亡,另外几个被永久受伤。

2005年,一个人写了一个标准,可以通过该标准为冷链产品验证运输过程。该标准是为一家生物制造公司编写的,然后写入PDA的技术报告#39,从而确立了冷链验证的行业标准。由于药物,生物制剂和疫苗对各种温度条件的敏感性,这对行业至关重要。 FDA也非常专注于最终的分布区域,并可能受到极端温度暴露影响的药物质量。 4.6。精度:分析程序的精度是该过程与真实值获得的测试结果的接近性。分析程序的准确性应在其范围内确定。 4.7。精度:分析程序的精度表达了在规定条件下从相同均匀样本的多次采样获得的一系列测量之间的一致性。 4.8。方法精度(可重复性):在相同的实验条件下短时间间隔内在短时间间隔内对同质样本的不同测试制备进行的方法精度。 4.9。中间精度(耐加度):中间精度(耐加度)表达了内部体制的变化,即不同的日子,不同的分析师,不同的设备等。4.10。范围:分析程序的范围是样品中的上下分析物之间的间隔,已经证明该分析程序具有适当的精度,准确性和线性性的水平

验证原因

FDA或全球任何其他食品和药物监管机构不仅要求符合其规范的产品,而且还需要一个过程,程序,检查的中间阶段以及在制造过程中采用的测试,以至于他们被采用时,产生始终如一的相似,可重现的期望结果,这些结果符合生产的产品的质量标准,并符合监管和安全方面。此类过程是通过验证过程开发的。这是为了维持和确保食品和药品的质量更高。 “流程验证定义为数据的收集和评估,从流程设计阶段到商业生产,该过程确定了一个科学证据,表明过程能够始终如一地传递优质的产品。过程验证涉及在生命周期上进行的一系列活动产品和过程。” 。正确设计的系统将提供高度的保证,即在实施之前对每个步骤,过程和更改进行了适当的评估。测试最终产品的样品没有足够的证据表明批处理中的每种产品都符合所需的规范。

验证总体规划

验证总体计划是一个文档,描述了如何以及何时在设施中执行验证程序。尽管它不是强制性的,但它概述了设施资格涉及的原则,定义了要验证的领域和系统,并提供了书面计划,以实现和维护具有经过验证的流程的合格设施。它是验证计划的基础,应包括流程验证,设施和公用事业资格和验证,设备资格,清洁和计算机验证。该法规还规定了生产过程的不同部分的定义和控制,因此该生产的结果不会随着时间的推移而实质性变化。

验证过程

图1:传统资格过程(改编自典型的V-Model)

在验证计划中,必须记录和批准每个过程或类似过程的组或类似设备组的验证范围,边界和责任。这些协议作者的这些文档,术语和参考文献用于设置其协议范围。它必须基于验证风险评估(VRA),以确保授权的验证范围适合于验证中设备或过程的复杂性和重要性。在副总裁中给出的参考资料中,协议作者必须确保该过程或设备的资格所有方面;这可能会影响产品的功效,质量和或记录适当的资格。资格包括以下步骤:

  • 设计资格(DQ) - 证明拟议的设计(或现成项目的现有设计)将满足用户需求规范(URS)中定义和详细介绍的所有要求。可以在新设计的施工(或采购)授权之前,令人满意的DQ执行是强制性的要求。
  • 安装资格(IQ) - 证明该过程或设备符合所有规格,安装正确,并且安装了继续操作所需的所有所需的组件和文档。
  • 运营资格(OQ) - 证明该过程或设备的所有方面都正确运行。
  • 绩效资格(PQ) - 证明该过程或设备随着时间的推移以一致的方式执行。
  • 组件资格(CQ) - 是2005年开发的一个相对较新的术语。该术语是指辅助组件的制造,以确保它们符合正确的设计标准。这可能包括包装组件,例如折叠纸箱,运输盒,标签甚至相变材料。所有这些组件必须进行某种类型的随机检查,以确保第三方制造商的过程始终生产在GMP世界上使用的GMP或生物制造商的组件。

在某些情况下,将一些测试或检查从智商转移到OQ或从OQ到PQ更有效。规定中允许这样做,只要在验证计划(VP)中记录了明确和批准的理由。

图2:OPQ验证过程(改编自典型的V模型)

欧盟委员会企业局在“欧盟15号附件15号欧盟良好制造实践指南”(2001年,第6页)中批准了对OQ和PQ阶段的合并测试,该委员会局长批准了:

尽管PQ被描述为一种单独的活动,但在某些情况下,与OQ结合执行它可能是适当的。

计算机系统验证

该需求自然扩展到涵盖用于开发和生产的计算机系统,也是药品医疗设备,食品,血液机构,组织机构和临床试验的一部分。 1983年,FDA发表了一份针对药品处理中计算机系统检查的指南,也称为“蓝皮书”。最近,美国FDA和英国的药品和医疗保健产品监管机构都为专门用于使用计算机系统的法规增加了部分。在英国,欧盟GMP法规的附件11涵盖了计算机验证(EMEA 2011)。 FDA引入了21 CFR第11部分,以获取有关电子记录的使用规则,电子签名(FDA 1997)。 FDA调节与ISO 8402:1994协调,该法规将“验证”和“验证”视为独立和不同的术语。另一方面,许多软件工程期刊文章和教科书使用术语“验证”和“验证”互换,或者在某些情况下,请参阅软件“验证,验证和测试(VV&T)”在这三个任期之间没有区别。软件验证的一般原则(FDA 2002)将验证定义为“软件验证提供了客观的证据,表明软件开发生命周期的特定阶段的设计输出符合该阶段的所有指定要求。”它还将验证定义为“通过检查和提供客观证据确认软件规格符合用户需求和预期用途的确认,并且可以始终如一地满足通过软件实施的特定要求” 。软件验证指南指出:“软件开发过程应足够精心计划,控制和记录,以检测和纠正软件更改中的意外结果。”附件11“验证文档和报告应涵盖生命周期的相关步骤。”

Weichel(2004)最近发现,FDA向制药公司发出的二十多封警告信,专门引用了1997年至2001年之间计算机系统验证的问题。

最著名的行业指南可能是GAMP指南,现在是其第五版,被称为ISPE(2008)出版的GAMP5。该指南提供了有关如何满足监管要求的实用建议。

计算机验证范围

上面验证的定义讨论了制作系统将符合其规范的证据的产生。此定义不是指计算机应用程序或计算机系统,而是指一个过程。其中的主要含义是验证应涵盖流程的所有方面,包括应用程序,应用程序使用的任何硬件,其他系统的任何接口,用户,培训和文档以及系统的管理以及验证本身使用系统后。 PIC/S指南(PIC/S 2004)将其定义为“计算机相关系统”。在验证活动中,在行业内花费了很多努力,并且有几种期刊专门针对验证及其背后的科学的过程和方法。

基于风险的计算机验证方法

近年来,该行业中采用了一种基于风险的方法,在该方法中,计算机系统的测试(强调发现问题)是广泛的,并且记录了记录,但并未得到充分证明(即在测试过程中未收集数百个丝网印刷品)。附件11州“应考虑患者安全,数据完整性和产品质量的计算机系统的整个生命周期中的风险管理。作为风险管理系统的一部分,验证程度和数据完整性控制的决定应基于对计算机系统的合理和记录的风险评估。”

随后的计算机系统验证或验证仅针对计算机系统的“ GXP关键”要求。收集证据(例如丝网印刷)以记录验证练习。这样可以确保对系统进行彻底的测试,并以基于风险的方式进行“ GXP关键”方面的验证和文档,以优化努力并确保证明计算机系统的适合度。

现在,计算机系统带来的总体风险通常被认为是系统复杂性,患者/产品影响和谱系的函数(可配置的搁置或用于一定目的的定制写入)。较低的风险系统应值得较少的深入规范/测试/验证方法。 (例如,包含简单但“ GXP”的关键计算的电子表格的文档不应与色谱数据系统与20个仪器相匹配)

确定计算机系统的“ GXP关键”要求是主观的,需要针对涉及的组织量身定义。但是,通常可以将“ GXP”要求视为一项要求,导致对患者安全,处理或已开发/配置有直接影响的计算机功能的开发/配置监管要求。另外,如果一个函数直接影响GXP数据(安全性或完整性),则可以将其视为“ GXP关键”。

验证中的产品生命周期方法

验证过程的工作必须考虑到完整的产品生命周期,包括适合于使用其研发阶段开始的药物资格的发展程序,适应最佳拟合公式的理由,该公式代表了所需的输出和指定输入之间的关系,以及过程用于制造。为了提供高质量的食品和药品,必须为每个步骤提供合理和监控。 FDA在评估制造商监管合规性时也强调了产品生命周期方法。

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